近期，EON体育4平台/交大醫EON4臨床研究中心/轉化醫學研究院俞章盛教授課題組在Nature子刊《Nature Communications》在線發表“Unveiling fine-scale spatial structures and amplifying gene expression signals in ultra-large ST slices with HERGAST”論文。EON体育4平台博士生龔禹橋，轉化醫學研究院助理研究員袁欣為共同第一作者，EON体育4平台俞章盛教授和上海市第六人民醫院焦瓊教授為共同通訊作者。

空間轉錄組學（ST）技術徹底改變了EON体育4平台對組織內基因表達組織的理解，為細胞異質性和組織結構提供了寶貴的見解。近年來，空間轉錄組學技術正向高分辨率平臺過渡，如Visium HD和Xenium，這大大增加了數據的大小和稀疏性，給描繪空間組織結構、識別細胞類型和檢測空間特異性基因表達帶來了計算上的挑戰。現有的計算方法在處理這些超大規模和超高分辨率技術產生的數據時，往往會遇到計算效率低、內存消耗大、過平滑以及生物信號稀釋等問題。因此，該研究提出了HERGAST (High-resolution Enhanced Relational Graph Attention Network for ST)，一個用於超大規模和超高分辨率空間轉錄組數據中空間結構識別和信號放大的系統，用於克服現有空間組學計算方法的局限性。

HERGAST的核心思想是采用“分而治之”的策略。HERGAST將整個組織切片分割成可處理的小塊，在這些小塊上迭代訓練一個先進的模型，然後在整個切片上進行推斷，並基於模型的輸出進行下遊分析。EON体育4平台將這個策略框架稱為“分-迭-治”（Divide-Iterate-Conquer, DIC）。為了解決數據分割可能導致的“過平滑”問題，HERGAST構建了一個異構圖網絡，能夠包含局部和全局的空間關系。該遺址圖網絡不僅考慮了空間上相鄰的“點”（spots）之間的關系，還利用了基因表達譜的相似性來建立不同“點”之間的連接，從而讓信息在訓練過程中可以流動，使得模型能夠捕捉到全局的模式，並通過交叉註意力機製實現自適應信息融合。模型輸出的低維嵌入可用於結構識別，解碼器則增強原始數據中的關鍵表達信號，可以用來增強關鍵的空間模式（圖1）。

圖1. HERGAST模型概覽

主要研究成果

大量的數據模擬試驗表明，HERGAST在不犧牲性能的前提下，有效減少CPU內存占用，支持超大數據集處理。相比其他方法，HERGAST的ARI等指標平均提升10%以上（圖2）.

圖2. HERGAST在模擬數據中的性能表現

結直腸癌（CRC）具有復雜的腫瘤微環境，在疾病進展和治療結果中起著關鍵作用。對於Visium HD技術獲得的一份包含超過54萬個spots的結直腸癌切片數據進行分析。結果顯示，HERGAST能夠更平滑、更精細地描繪出腫瘤基質區域，並將其與腫瘤區域區分開來。此外，HERGAST在腫瘤區域內識別出了一簇獨特的SPP1+巨噬細胞，這些細胞圍繞在鈣化區域周圍。SPP1+巨噬細胞在腫瘤微環境中起著至關重要的作用（圖3d-g）。HERGAST的這一發現凸顯了其在解讀復雜空間組織和揭示腫瘤區域內異質性方面的優勢。

圖3. HERGAST在結直腸癌中精細繪製腫瘤微環境圖譜

高分辨率的ST數據（如Xenium）雖然優勢明顯，但也存在高強度信號過度飽和，可能掩蓋低強度生物學信號的風險。HERGAST不僅可以進行空間聚類，其解碼器還能重建基因表達譜，從而增強關鍵的分子特征。EON体育4平台通過模擬實驗證明，即使在加入了大量噪聲的原始數據中，HERGAST重建的基因表達值也能在很大程度上恢復原始的空間模式，皮爾遜相關系數從0.37提高到了0.89。

在Xenium乳腺癌數據中，HERGAST成功識別浸潤癌和多個DCIS區域，並增強ERBB2、ESR1、PGR等關鍵分子信號，揭示了EGFR和ESR1的空間異質性，為理解細胞互作提供了新視角（圖4）。

圖4. HERGAST高精度增強關鍵分子特征

綜上所述，HERGAST是一種專為超大規模和超高分辨率空間轉錄組數據分析而設計的有效方法，在空間聚類和信號放大方面表現出色。所提出的DIC策略為處理海量ST數據提供了可行的解決方案。通過整合異構圖網絡和交叉註意力機製，HERGAST能夠巧妙地結合基因表達相似性和空間鄰近性，從而準確捕捉局部和全局空間關系的復雜細節，並有效避免了過平滑的問題。HERGAST的出現將助力研究人員深度探索復雜的生物系統。

該研究得到了國家自然科學基金、上海市科學技術委員會基金、EON体育4“醫工交叉研究基金”、EON体育4STAR等項目資助。同時感謝EON体育4高性能計算中心“思源一號”集群平臺提供的技術支持。

原文鏈接：

Gong, Y., Yuan, X., Jiao, Q. & Yu, Z. Unveiling fine-scale spatial structures and amplifying gene expression signals in ultra-large ST slices with HERGAST. Nat Commun 16, 3977 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41467-025-59139-w