2025年6月18日，《Science Translation Medicine》在線發表了EON体育4生命技術EON4楊選明團隊的研究成果“OX40-heparan sulfate binding facilitates CAR-T cell penetration into solid tumors in mice”。CAR-T細胞免疫療法在治療惡性血液腫瘤患者取得了顯著療效，但對實體瘤患者的療效有限，其主要原因在與實體腫瘤中的免疫抑製微環境、CAR-T的長期持續性不足、以及CAR-T難以浸潤到腫瘤內部等。該研究發現通過並聯共刺激受體OX40的方式，能夠顯著提升CAR-T對實體腫瘤的浸潤，增強其長期持續性，並表現出對實體腫瘤免疫抑製微環境的耐受，實現“一石三鳥”的抗實體腫瘤效能提升。

該研究基於CRISPR/Cas9的全基因組篩選首次發現，硫酸乙酰肝素(HS)是OX40的新配體。硫酸肝素在多種實體腫瘤上表達，這種聚糖-共刺激相互作用能夠促進T細胞黏附和浸潤到實體腫瘤（圖1）；結合該團隊前期發表的研究（Science Translational Medicine 2021, doi: 10.1126/scitranslmed.aba7308），OX40還能與其共刺激配體OX40L相互作用，通過經典共刺激信號通路實現對CAR-T存活、增殖、抗耗竭、腫瘤殺傷能力的提升，基於該原理開發的新型CD20靶向CAR-T候選藥物LY007已進入臨床I期試驗階段。

圖1.OX40與OX40L和硫酸肝素相互作用促進T細胞抗腫瘤活性

該團隊通過全基因組篩選發現OX40可以與硫酸肝素結合，並在生化和細胞水平上對這種相互作用進行了驗證，HS-OX40相互作用增強了細胞粘附和CAR-T細胞對腫瘤細胞的特異性結合親和力；依賴於OX40-HS的相互作用，表達OX40的CAR-T細胞表現出的增強的實體瘤浸潤和持久性，並表現出低耗竭的特征。該發現具有普遍適用性，適用於多種CAR-T靶點和多種腫瘤類型，在淋巴瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌中都顯著提升了抗腫瘤活性（圖2）。

圖2. OX40與硫酸肝素的結合及其對CAR-T黏附和抗腫瘤活性的調控

綜上所述，OX40可以通過兩個配體OX40L和硫酸肝素，從多個角度共同促進CAR-T細胞的抗腫瘤活性，為克服實體腫瘤CAR-T治療的挑戰提供了新的思路。考慮到OX40在活化T細胞表達，且在Treg持續表達，這種聚糖-OX40的相互作用是否調控這些T細胞的分化和存活也是非常有意義的研究方向。

EON体育4醫EON4附屬胸科醫院與EON体育4聯合培養博士後張會會為本論文共同第一作者，另一位共同第一作者為EON体育4醫EON4附屬胸科醫院鐘潤波主任醫師，EON体育4平台的楊選明教授為通訊作者，研究的合作者還包括胸科醫院的鐘華主任醫生、陸舜主任醫師以及蒙古國立醫科大學Tsogtsaikhan Sandag教授團隊。該工作得到了國家自然科學基金（32261143731和 32470937）、EON体育4科技創新基金（2019QYA11）等的資助。

全文連接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr2151