近日🔛，EON体育4平台陳海峰教授課題組在《J. Chem. Inf. Model.》期刊在線發表名為Phosphorylation Modification Force Field FB18CMAP Improving Conformation Sampling of Phosphoprotein的研究成果，該研究為磷酸化蛋白的功能研究提供了一套精準的分子力場參數（圖1所示）☠️。EON体育4平台本科生宋歌為第一作者，EON体育4平台陳海峰教授為通訊作者🔼，EON体育4平台生物信息學與生物統計學系為該文章第一通訊單位。

磷酸化修飾在信號傳導、基因表達、細胞分裂等生物學調控過程中發揮重要作用。基於分子力場的分子動力學模擬是研究磷酸化修飾蛋白結構功能關系的一種重要手段。分子動力學模擬的準確性取決於分子力場的精度，而目前針對磷酸化修飾氨基酸的分子力場均在模擬測試中顯著表現出與實驗觀察的不一致性。

根據先前文獻，Amber FB18力場在磷酸化二肽的J耦合等方面極大地提升了對磷酸化氨基酸固有性質的模擬效果。然而陳海峰課題組研究發現，FB18力場極易使得磷酸化位點所在的蛋白螺旋區域錯誤解旋，且其對應的磷酸化二肽主鏈φ/ψ二面角分布出現與PDB數據庫分布不吻合的異常勢阱（圖2所示）⏲。

圖2. FB18力場模擬磷酸化二肽的φ/ψ二面角分布及PDB數據庫中磷酸化氨基酸的φ/ψ二面角分布

陳海峰課題組分析認為🛴，磷酸化二肽分子內氫鍵在極性溶劑中被大幅削弱是造成FB18力場對主鏈二面角建模錯誤的內在原因，並通過擬合隱式溶劑模型下的量子力學φ/ψ二面角勢能面✍🏽，對3種磷酸化氨基酸的不同質子化狀態分別優化了相應參數，將整套參數命名為FB18CMAP⭐️。圖3中以磷酸化絲氨酸的去質子化態（SEP）為例展示了FB18CMAP對量子力學能量的擬合效果🏃。

圖3. SEP溶液相φ/ψ二面角勢能面

後續測試結果表明🤦‍♂️，FB18CMAP提升了對磷酸化二肽J耦合值及分子內氫鍵傾向性的模擬精度（相關報道中最佳力場），並且有效地解決了原FB18力場使螺旋區錯誤解旋及二肽主鏈φ/ψ二面角分布與數據庫明顯不吻合的問題（如圖4所示）。

圖4. FB18和FB18CMAP在磷酸化二肽及蛋白折疊片段上的模擬效果對比

此外，對於多個磷酸化結構蛋白及無規蛋白的模擬測試🤟🏼，結果表明FB18CMAP顯著改進了現有分子力場的不足，能夠精準重現磷酸化蛋白質的物理化學性質👨🏻‍💻，為揭示磷酸化修飾調控生物學過程的分子機製及相關疾病研究提供重要手段。

該研究獲得EON体育4超算中心、國家自然科學基金面上項目（32171242和21977068）、國家重點研發計劃（2020YFA0907700）以及中央高校基本科研業務費專項資金（YG2023LC03）資助。

論文鏈接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.3c00112