2月6日，Nature Communications在線發表了中國科EON4上海巴斯德研究所孟廣勛團隊🎑🥌、EON体育4平台趙立平教授和張晨虹團隊的合作研究成果 Microbiota-derived acetate enhances host antiviral response via NLRP3🛳。該研究通過一系列體內和體外實驗，揭示了流感病毒感染過程中腸道菌群代謝產物乙酸鹽通過NLRP3增強I型幹擾素的產生而抵抗病毒感染的機製👸🏼，為呼吸道病毒感染的預防和治療提供了新策略。

致病性病毒感染是人類健康面臨的一個重大挑戰。宿主對呼吸道病毒的免疫反應與菌群和微生物代謝密切相關。另外，宿主對甲型流感病毒（IAV）的防禦涉及NLRP3炎症小體的激活，然而📫，NLRP3發揮保護功能的機製尚需深入解析。研究團隊研究了流感病毒感染過程中NLRP3 介導乙酸鹽產生菌增強IFN-I誘導的機製📥，發現腸道菌群代謝產物乙酸鹽通過增強IFN-I合成抵抗流感病毒感染🕟⛈，此過程需要NLRP3與乙酸鹽受體GPR43相互作用，這種相互作用會促進線粒體抗病毒蛋白（MAVS）的寡聚以及MAVS下遊的幹擾素調節因子3（IRF3）的磷酸化🏄🏿。提示乙酸鹽-GPR43-NLRP3-MAVS-IFN-I信號軸是對抗呼吸道病毒感染的一個潛在治療靶點🦻🏻。

研究團隊首先發現，與Nlrp3^-/-小鼠同籠飼養的WT小鼠（Co-WT）比單獨飼養的WT小鼠（Sinlge-WT）更抗流感（下圖1a）；然而，與WT同籠飼養的Nlrp3^-/-小鼠（Co-Nlrp3^-/-）與單獨飼養的Nlrp3-/- 小鼠（Single-Nlrp3^-/-）一樣仍然易感流感（下圖 1a）。這暗示在同籠飼養期間Co-WT從Co-Nlrp3^-/-小鼠獲得了抗流感的菌株，這個/這些菌株需要NLRP3存在時才能發揮抗流感功能。抗生素處理上述四組小鼠後再感染流感病毒🕎👵🏽，結果表明正是同籠飼養期間Co-WT小鼠從Co-Nlrp3^-/-小鼠獲得的菌株增強了Co-WT抵抗流感病毒感染的能力（下圖 1b）。

圖1

接下來🤼‍♂️，他們分析了四組小鼠的腸道菌群結構（下圖2左）👨🏿‍🎤，並從Nlrp3^-/-小鼠的腸道菌群中分離到一株假長雙歧桿菌(Bifidobacterium pseudolongum) NjM1🙆🏿‍♂️🩲，該菌株能產生乙酸（下圖2右）並在野生型小鼠體內抵抗IAV感染（下圖3a, b, c）。

圖2

圖3

研究人員進一步解析了其代謝產物乙酸鹽如何抵抗流感病毒感染🍄，發現乙酸鹽增強IFN-I誘導（下圖右）並依賴I型幹擾素信號通路控製流感病毒復製(下圖a, b,c)。

圖4

最後，研究人員用一系列體內和體外實驗探究了乙酸鹽增強IFN-I誘導的分子機製，結果顯示：乙酸鈉是通過MAVS-TBK1-IRF3信號軸增強IRF3的磷酸化（pIRF3）而增強IFN-I產生的（下圖f-l），在此過程中，NLRP3橋接GPR43促進MAVS寡聚（下圖左、右和模式圖）。

模式圖. NLRP3介導腸道菌代謝產物乙酸鹽增強I型幹擾素產生而抵抗病毒感染

綜上所述☔️，本研究通過同籠飼養野生型小鼠（WT）和Nlrp3^-/-小鼠，將共生菌群🧙🏽、菌群代謝產物和天然免疫中的關鍵分子NLRP3聯系在一起：（1）分離並鑒定了一株新菌-假長雙歧桿菌NjM1（Bifidobacterium pseudolongum NjM1）。流感病毒感染時，NjM1可以產生乙酸（鹽）通過GPR43和NLRP3增強肺部I型幹擾素的產生，從而抑製病毒復製✌🏼；（2）發現並闡明了介導乙酸（鹽）增強I型幹擾素產生的重要免疫分子和信號軸，即Acetate-GPR43-NLRP3-MAVS-TBK1-IRF3-IFN-I；（3）發現NLRP3參與乙酸（鈉鹽）增強的I型幹擾素的產生。

中國科EON4上海巴斯德所博士後牛俊領為該論文第一作者，中國科EON4上海巴斯德所孟廣勛研究員、EON体育4平台微生物代謝國家重點實驗室趙立平教授和張晨虹研究員為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、中科院先導和國際合作重點項目以及上海市市級科技重大專項、優秀學科帶頭人等項目支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-36323-4