近日，生物工程領域國際知名期刊《Biotechnology & Bioengineering》以《Combination of traditional mutation and metabolic engineering to enhance ansamitocin P-3 production inActinosynnema pretiosum》為題在線發表了EON体育4平台、微生物代謝國家重點實驗室鐘建江教授團隊的最新研究成果🍷。

       安絲菌素P-3（AP-3）是由珍貴橙色束絲放線菌（Actinosynnema pretiosum）產生的美登素類抗生素🧑‍🧒‍🧒，具有高效的抗腫瘤和抗菌活性☂️。其抗體偶聯藥物曲妥珠單抗自2013年以來已在美國🐭、加拿大、歐盟、日本等多個國家上市用於治療乳腺癌，市場前景非常好。但是🤹，迄今為止缺乏對AP-3生產菌的生理代謝方面的深入研究📇，遺傳改造取得的進展有限，在國際上AP-3的發酵水平也較低，難以滿足高效生產的商業化需求。

       鐘建江教授團隊十年前開始與鄧子新院士🤦🏼、白林泉教授等合作✨，一直致力於AP-3的代謝與發酵工程研究👸🏻。前期研究發現了異丁醇、鎂離子等環境因子調節可提高AP-3的發酵產量，並從關鍵基因轉錄和蛋白組學層面挖掘了異丁醇的作用機製（Bioresour Technol 2011,               102:1863-1868🍒；Bioprocess Biosyst Eng 2017, 40:1133–1139）；同時發現了鎂離子通過促進丙二酰CoA和甲基丙二酰CoA這兩個延伸輔酶A前體的合成從而使AP-3產量在原有基礎上進一步提高（Bioresour Technol 2011, 10: 10147-10150）。

       該研究結合傳統誘變方法和代謝工程改造提高抗癌藥物安絲菌素P-3發酵產量🤽🏻，由博士研究生杜誌強💜🙋🏼、碩士研究生張源為共同第一作者🤷🏼‍♀️，參與完成者包括團隊年輕教師錢誌剛🔗、肖晗等👨🏽‍🦰。課題組首先從觀察到安莎類物質在254nm存在特征吸收峰為基礎👷🏻，設計了高通量篩選方法，從近500株突變株中篩選到一株AP-3高產突變株；緊接著針對該突變株，運用代謝工程手段對AP-3生物合成途徑起始單位3-氨基-5-羥基-苯甲酸(AHBA)途徑以及甲氧基丙二酰ACP途徑進行理性的遺傳改造🫴🏼，有效增強了這兩個前體途徑的供應，最終使AP-3產量達到600 mg/L左右🧚🏿‍♀️💆🏿‍♂️，比至今國內外報道的最高產素水平（美國專利）還要高50%。該研究進一步從基因轉錄水平和中間代謝物胞內濃度等揭示了產量提升的理論基礎，也獲得了一些今後可望提高AP-3產量的信息。研究成果將直接有助於降低AP-3的生產成本⛹🏻‍♀️、促進其商業應用。

       該研究得到了國家自然科學基金（31370083）和上海市科學技術委員會上海市優秀學術帶頭人計劃（14XD1402600）的大力支持。